仿制药能代替原研药吗？

liukang20242天前群众吃瓜1018

转自：医学界

我国的拷贝药能不能代替进口原研药，现已成为一个全社会评论的论题。确实，该给爸爸妈妈吃进口的降压药仍是国产的，该给孩子吃辉瑞的希舒美仍是国产的阿奇霉素，关系到家人的生命健康，谁不仔细挑选呢？

从1984年到现在，美国的拷贝药运用（拷贝药代替）现已40个年初，作为世界最大、监管最严的拷贝药商场，美国必定产生过，产生着咱们今日产生（看到）的作业和问题。虽然如此，美国拷贝药处方占比现已高达90%，其间大部分并不是美国制造，大约42%是印度拷贝药。

什么是拷贝药？

2008年，强生制药公司和 Apotex就拷贝药打官司，法官问FDA的官员，终究什么是“拷贝药”？FDA官员答道：

“The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administrated at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study”.

够绕口的！“在规划合理的实验中、在类似的条件下、以相同的摩尔剂量给药，在效果部位物质可测的状况下，药学等同体或药学代替物中活性成分或活性体在散布速率和散布程度上没有显着差异。”（便是说：假如规划合理，两个比较目标的释药速率和释药程度没有显着不一同，即为ANDA= NDA！）

To use the language of the Federal Circuit, “generic drug companies are not required to conduct their own independent clinical trials to prove safety and efficacy, but can instead rely on the research of the pioneer pharmaceutical companies.”

法官的了解更为直白：“便是说拷贝药公司自己不需求做临床实验证明药物安全、有用；直接用原创药公司的研讨效果就能够了。”

为什么要做拷贝药？

便是为了代替原研药！

原研药太贵了。所以药企在原研立异药专利过期后去拷贝它，因为免除了动物实验和I/II/III期临床实验，经过简化的BE实验就能够请求上市，关于药厂拷贝药的开发本钱相关于原研一个新药花费少得多，出产的厂家多了，患者运用拷贝品代替原研产品，这个药的价格就降下来了，乃至是90%以上的降价，这便是所谓专利山崖。这样就逼着原研药厂开发新的立异药，这套准则规划构成了一个良性循环。

查验合格便是好的拷贝药吗？

20世纪50年代，生理学和药理学的展开向人们提醒了药物在体内的改动进程。沿用了几个世纪的“药典”不灵了。药典只能奉告你，你手里的东西在物理和化学性质上是不是你想要的那个东西，并不能阐明药物在体内的效果，更没办法差异药物与药物在医治上的差异。

1960年之后，美国不断有医师和药师诉苦，药典的规范办法越来越无法差异药物之间的差异了。人们现已认识到“药典规范下的相同药物，在物理和化学性质之外，还存在着很大的不相同。”

1963年，美国药典委员会主席Miller感叹，“关于难溶药物，药典根本无法差异它们的不同了。”

加拿大渥太华食物和药品实验室的Campbell和Chapman对商场上契合药典规范的核黄素进行了体内吸收的测验，有的产品吸收度为80%，有的产品则只需14%。

1974年FDA成立了“药物专集办公室”（Office of Drug Monograph），专门修正药物配方和制剂小册子，并要求通用名药制造商依据这个集子制备通用名药。FDA以为，相同活性（化学）成分，只需坚持配方和制剂进程相同，药物效果就应该相同。

专辑宣告后，FDA不断收到制药商的陈述，说依据“药物专集”制造出的药品总是在生物使费用上出问题，即便是品牌药，批与批之间，也或许呈现很大不同。

要知道，在2015年国家开端拷贝药一起性点评前，我国对拷贝药的界说是“已有国家规范药品”，之前做拷贝药便是仿规范。而且其时的规范要求不高，特别是对药品杂质和溶出的要求过于广泛。

假如拿今日我国对拷贝药的审评规范来看，其时的国家规范是比较粗糙的。可是许多的拷贝药现已在临床上运用了许多年，运用人群也很广。假如说因为这些拷贝药现已用了5年10年乃至更久，咱们就该天经地义地以为它的质量和效果就都是值得信赖的，好像不能服众。不然就不存在国家药监局后来全面推行拷贝药一起性点评的必要了。

只需质料药的含量和质量合格，

就根本不会存在药效问题？

在国家医保局近来举行医药会集带量收购座谈会上，北京医院药学部主任药师胡欣表明，有些药物首要依托其有用成分发挥药效，对制剂的要求并不高；只需质料药的含量和质量合格，就根本不会存在药效问题。

这意味着有的药吃质料药就能够确保效果。对吗？对！

关于水溶性好、渗透性好的药物，生物等效的危险并不高。因而，这一类药物只需质料药的含量等质量目标合格，确实就根本不会存在药效问题。

可是问题在于，水溶性欠好的药物占比很大很大。

用大数据模型Kimi简略做了个检索。效果是，“依据查找效果，BCS分类II类和IV类药物的占比状况如下：1.在新化学实体（NCE）中，BCS分类II类和IV类药物的占比分别为70%和20%，算计占比为90%。2.在上市药物（US Top 200 products）中，BCS分类II类和IV类药物的算计占比为40%。”所谓BCS分类II类和IV类药物都是指水溶性欠好的药物。

在一起性点评进程中，许多药在4条溶出曲线都重合的状况下做了n次生物等效性实验都没有经过，而生物等效性实验又是金规范，一些难溶性药物的缓控释制剂更是很难与原研做到一起，能够说这些药物过评真是个技能活。

BE实验成了点评拷贝药效果的金规范

不久，国家药监总局就改动思路，全面学习美国FDA的做法选用BE实验的办法作为金规范。

生物等效性实验是怎样来了呢？

1960年，普强制药（Upjohn）赞助密芝根大学的药理学教授John Wagner研讨药物的体内吸收，散布，代谢，以便找出品牌药与其他药物的差异。

Wagner给饥饿的狗服用填充造影剂的肠衣胶囊，然后让狗静卧在X光机下，调查造影剂在狗体内的作业进程。Wagner很快得出结论：化学结构虽然很重要，但它仅仅药物在体内起效果的要素之一，不是悉数。

Wagner的实验引起轰动，一方面他找出了药物品牌之间的不同，一同露出了品牌药本身批与批之间，片与片之间的不同，有时侯品牌药本身的不同还大于品牌之间的不同。

美国药典委员会和FDA都意识到，已然制剂生物学（Biopharmaceuticals）的办法能够找出相同药物之间的不同，那么，把不同变成类似就能够构成规范。

尔后生物等效性实验一向被作为拷贝药效果点评的金规范。规矩一个拷贝药只需其生物使费用（BE）到达原研药的80%-125%便是效果合格的拷贝药。

效果是个科学问题，但确认是否能够代替是个监管问题。而BE实验恰恰是：科学发现了相同中的不同，政治又把不同变为了相同。

换句话说，便是经过法令，规范，规矩，或目标，把不同限制在必定规模内，由此拟定两者之间的类似度，而且把它变为规范。

80%-125%的规模限制是否科学？

用生物等效BE点评药物，是在制剂生物学biopharmaceutical呈现之后。在评论Hatch- Waxman法案时，人们翻出了FDA为美国海军收购代替药物下降费用的老账，那时FDA内部把握的规范大概是75%-125%。拷贝药以为太高了，50%-150%就能够了；专利药不干，代替原创药，至少要到达90%-110%。拷贝药拿出数据，说你专利药批与批之间也做不到90%-110%，为此吵得没法解开。

在法案就要投票的前夜，Hatch（代表专利药）议员把Waxman（代表拷贝药）叫到自己办公室，就专利期补偿、专利应战补偿，BE设定规模等进行了终究的讨价还价、所以，退让的效果便是80%-125%。

FDA在1987年和1997年展开了两次大规模拷贝药测验，触及351个生物等效性实验。这一测验一向继续到2009年，FDA不光测验拷贝药，也对品牌药本身的生物等效性进行了检测（批与批之间）。

截止的2009年3月，FDA一一起意了拷贝药（ANDA）10,372个，医治持平的10,216个，不持平的156个，其他89个归于特殊状况。

从生物等效性来看，拷贝药的质量仍是牢靠的。可是，仍是有人以为FDA的80%-125%的限制太宽，要求收窄拷贝药生物等效的目标。

2010年4月13-14日，FDA和美国制药科学及临床药理学协会（CPS-CP）一同评论有没有必要将BE规模从80%-125%缩窄到90%-110%。

FDA向CPS-CP专家通报了从1996年到2007年合计2070个生物等效性数据。2070份BE陈述中，只需6%超出了90%-110%的规模。

FDA的结论是：在90%的可置信区间，拷贝药与参比制剂的AUC均匀不同不超越4.2%，Cmax的均匀不同不超越3.5%。

美国制药科学及临床药理学协会CPS-CP投票表决终，终究以12：2否决了修正BE规范的提议。BE规模80%-125%的规范得到建立。

拷贝终究能不能比原研更好？

咱们常常听到有说我国的某个拷贝药质量比原研还好。有的说杂质低，有的说不良反应少，等等。从前，有位拷贝药专家在同适意的会议上讲到，关于拷贝药，最难的不是做的和原研药相同好，而是怎样做到和原研药相同差。

拷贝药终究能不能做的比原研还好？曾长时刻在礼来制药作业的尹放东博士对此这样答复：

“好与差”是指药品安全和效果。质量不包含安全和效果；功能包含安全性和有用性。

拷贝药与原研药比较，好与差有必要依据临床数据和规范来衡量。BE数据和规范最多只能证明拷贝药与原研药一起（要好相同好，要差相同差）。

质量（药学）数据和规范，假如不能与临床表现（效果、安全）相关联，则不能被用来点评药品的好与差。

曾任以色列梯瓦制药副总裁多年的童伟勤博士对这个问题的答复是：

已然是拷贝药，拷贝药与原研药应该要好相同好，要差相同差，所以好与差的界说很清晰：是否能够经过FDA所定的规范，得到FDA赞同为拷贝药AB评级。在这个前提下，假如拷贝药安稳性更好或出产工艺更完善，当然没问题，可是，只需是FDA拷贝药规范赞同的拷贝药并不能说比原研更好，所以，假如说拷贝药要想比原研药更好，那么更好的界说便是好到通不过FDA拷贝药的规范，那么或许要按505(b)(2)申报获批。

举个比如：原研药有40% 食物影响，拷贝的假如没有，BE的规范就通不过。从某种视点看，你或许能够说你做得更好，但BE过不了，不能批。所以，更好就通不过拷贝药规范，例如生物使费用更高或许食物影响不相同。那么能够考虑按505(b)(2)请求，在决议请求505(b)(2)从前，应该想清楚往后怎样卖，商场有多大，有商场后能保持多久。在美国，505(b)(2)的绝大部分产品不是AB评级，有必要自己拓荒商场。

拷贝药代替都是成功的吗？

毫无疑问，绝大部分都是成功的，不然美国拷贝药处方占比怎样会高达90%呢？但也有破例，举两个比如。

TEVA制药的安非他酮案

安非他酮是热销抗抑郁药，它是一种缓释制剂。早年TEVA制药上市了安非他酮拷贝药Budeprion XL。

Joe Graedon是一名药理学家，兼做“公民药房”广播节目的一起主持人。有听众向他诉苦压服用了TEVA的Budeprion XL常常会感到头晕、厌恶，乃至想自杀。

2008年，Graedon找了一家实验室对TEVA的 300mg Budeprion XL进行检测。效果令人吃惊，服用Budeprion XL后2个小时，Budeprion XL的血药浓度居然是品牌药的4倍！后来发现，这是因为Budeprion XL与原研药的释药机理不同形成的。

FDA在审理ANDA时，仅仅依据请求人提交的实验数据批阅，FDA自己并不做检测。Graedon要求FDA发布更多的拷贝药药理实验数据。FDA以这些数据归于请求人的商业秘密而回绝。

在长达5年的时刻里，FDA屡次驳回了Graedon和其他人有关安非他酮拷贝药与原研药存在不同的诉求。Graedon经过患者权益安排向药物监管安排施压，FDA发布了检测效果：TEVA的Budeprion XL血药浓度与原研药有很大距离，而且不契合ANDA的规范。

2012年10月，FDA宣告，Budeprion XL与原研药“生物不等效”，吊销现已赞同的ANDA，要求Budeprion XL退市。一同FDA对其他安非他酮拷贝药进行检测。

美国拷贝药协会的代表Gordon Johnston辩说明：“Budeprion XL归于个例，FDA的规范能够确保品牌药和拷贝药之间的类似性。更何况，原研药也有被FDA撤回的状况。”

兰索拉唑口崩缓释片

2011年，有患者陈述运用了Teva的兰索拉唑口崩缓释片后，导致鼻饲管和口腔注射器阻塞，以至于患者不得不清洗管道或替换。

FDA进行处方剖析发现：拷贝药的辅料（包含不溶性辅料）比RLD多30%，拷贝药和RLD最外层包衣不同，这或许会影响其与管材的相互效果。拷贝药的崩解速度慢于RLD，且颗粒大于RLD，导致拷贝药颗粒贴在鼻饲管内壁然后形成阻塞。

随后Teva自愿将该产品撤出商场。FDA也主张，关于经过口服注射器或饲管服药的患者，不要分发或运用该产品。随后更新了相关鼻饲管给药辅导准则。

拷贝药和原研药是相同的吗？

所谓“拷贝药”，是Similar，不是Same。不管是药学等效、生物等效、临床等效，重在“神似”。不管对拷贝者，仍是对赞同者，“神似”既是一种应战，也是一种考量。

Hatch- Waxman法案经往后11年，Hatch懊悔的回想道，我以为咱们其时经过的规范，便是要求拷贝药与原研药一摸相同！

确实，状况很杂乱，类似不类似，代替仍是不能代替，触及到许多科学，政治，经济和道德的问题。例如，有些原研药的制剂技能和配方请求了专利维护，即便拷贝药选用“逆向工程”找出了制剂“窍门”（实属走运！），或许，为了逃避专利，也不得不改动配方或制剂。这种改动引起的体内差异，有时分是FDA拟定的BE规范AUC和Cmax无法测得的。

相同，不相同？哪个说得清楚！

近来孟八一对适意君说，在美国拷贝药是大众健康与商业利益的博弈穿插地，40年的博弈，即没有英豪也没有恶棍，有的仅仅买卖。这是咱们不得不面临的效果。从另一个视点说，拷贝药与参照药没有肯定的相同与不同，它们之间的差异，其实，便是商场和监管的承受程度！

赞同药物代替，

彻底是个政治决议

现在常常运用FDA的“橙皮书”的来历极具戏剧性。

FDA最早有一本揭露的，记载有问题的拷贝药代替“问题的药物名单”或许“拷贝药代替负面清单”（the list of bioproblem drugs），其封面是蓝色，故称“蓝皮书”。

上世纪60年代末，纽约的专栏作家Haddad，在竞选纽约布鲁克林区长失利后，回身投入纽约州通用名药代替立法的作业。FDA的通用名药局长Martin Seife向Haddad泄漏：为下降费用，美国军方一向在收购通用名药，用以代替原创药，而且FDA为军方制造了“正面药物名单”（Positive Formulary List）。

Seife将部分名单交给了Haddad。在纽约州的听证会上，Haddad 要FDA交出这份名单，FDA否定，说只需“蓝皮书”的负面清单，没有正面清单。Haddad亮出了依据，并指出FDA寄存这些名单的办公大楼的具体位置。在这种状况下，纽约州经过了Haddad小组拟定的包含了大约800个药物的“纽约药物代替一览表”，这便是闻名的纽约“绿皮书”。

在国会听证时，FDA承认了纽约“绿皮书”的合法性，费事接踵而来，美国各个州开端制造自己的“绿皮书”，要求FDA断定，认可。所以，FDA向国会提出很快出书《上市药物医治等效性点评》，以共同全国的药物代替规范，这本书的封面为橙色，故称之为“橙皮书”。

时任FDA局长肯尼迪在国会听证时说：“赞同药物代替……彻底是个政治决议……”。

FDA经过监管ANDA的药学等效和生物等效，从而点评ANDA相关于参照制剂RLD的“医治持平”（Therapeutic Equivalence）。

医治持平并不等于“医治代替”（Therapeutic Substitution）。美国各州对医治代替有各自的解说和规范。所以，有人说：医治持平是科学问题，医治代替是方针问题，或许说是个监管问题。

一起性仍是一次性点评？

据国家医保局官网音讯，2024年12月26日，国家医保局举行医药会集带量收购座谈会。与会药学专家表明，“我国实施的一起性点评技能要求将拷贝药与原研药对照展开药学点评、生物使费用点评等，是世界公认的最佳规范之一。我国是质料药大国，具有世界一流的质控水平，如阿奇霉素、万古霉素等的杂质操控水平处于全球前列。”

确实，2015年拷贝药一起性点评展开以来，国家药监局对一起性点评产品注册全面遵从FDA拟定的ANDA（拷贝药）规范，在杂质操控方面咱们更是执行了最严厉的规范。也正是因为遵从最严厉的规范和等待上市后与原研相同的高价格，在一起性点评时药企纷繁挑选进口的辅料、包材和出产设备。

对一个过评的拷贝药，一般的抽检是针对质量部分（包含了主成分的含量、杂质和溶出等项），而对应效果的BE实验因为选用人体实验，花费数百万元以上，还需求一个月乃至更长的时刻，不般不做抽检项。这样确保上市后的产品质量和效果与注册时一起就更多地要靠严厉的GMP办理，现在药品出产环节的办理在省局。

在不断下降拷贝药出产本钱的大环境下，一些拷贝药企业必定要将原来过评时选用的高价格的质料、辅料、包材改用价格低的，这便是过评产品的上市后的改动。

现行《已上市化学药品药学改动研讨技能辅导准则(试行)》于2021年由CDE发布。准则规矩：“如不改动辅料种类仅改动供货商的，需提交相应研讨资料及供货商审计效果，向省级药品监督办理部门存案。关于一些细小改动，如一般口服固体制剂中改动辅料的供货商，可是辅料的技能等级不变且辅料的质量不下降，企业可经过年度陈述的方式奉告监管安排。”

向省局存案和奉告，这一简易的办理流程使得辅料供货商的改动较为简单和遍及。这种改动是否会影响过评产品的效果需求重视。

一起性点评期间，上海药检所的谢沐风教师重复呼吁应该用4条溶出曲线作为效果点评的规范，以便于过评产品的上市后监管。可是这一做法与美国FDA生物等效性实验的金规范准则不一起而未被采用。

事实上，在一起性点评进程中，许多产品4条溶出曲线重合但BE便是不经过的状况许多，而终究的断定规范只能是BE。不管溶出曲线是否一起，BE落在原研产品的80%-125%才算成功。

综上，关于通用名的拷贝药，质量是一向被检测和监管的，而对应效果的BE实验确实是一次性的。对此我国和美国的做法相同。

以“仿养创”行得通吗？

在药品集采之前，医药界遍及把以“仿养创”作为企业展开战略，咱们来看看美国的状况。

2018年，拷贝药的处方占有率挨近90%，而拷贝药费用仅为处方药费用的20%。这一方面阐明晰美国拷贝药代替的成功，但这一切，又把拷贝药带到了工业的止境。

据文献报导，2017年美国拷贝药的均匀赢利缺乏5%，很难幻想，一个赢利不到5%的制药职业，还会保持下去吗？即便如此，美国的政治家仍是对90%的代替，5%的赢利不满意，扭住拷贝药不松手，迫使FDA加速ANDA批阅，逼迫拷贝药商降价格。

2012年美国经过拷贝药收费法GDUFA，许多小拷贝药商不胜重负，退出美国商场。从2017年开端，拷贝药巨子也不胜降价压力，纷繁转型，从美国商场退出。

边沿赢利的收窄，使拷贝药越来越依托海外API和制剂，许多商家逐步将拷贝药出产转移到海外。

不只国外没有“以仿养创”的成功事例，第十批集采后，咱们纷繁质疑中标产品能否hold住本钱，在此状况下没有人再提“以仿养创”了。

一些职业剖析人士以为当下我国药企的出路便是出海和立异。当咱们遍及以为我国的拷贝药商场越来越像美国的时分，会有人猜测往后我国的立异药商场也像美国吗？

1月17日，国家医保局价格招采司司长丁一磊泄漏，“2018年以来国家安排的带量收购累计节约医保基金4400亿左右，其间用于商洽药运用超3600亿元，也便是‘老药’集采省下来的钱80%用于立异药，充分发挥了减担负、腾空间、促变革的动能转化效果，契合新质出产力的展开要求。”

3600亿元公民币大约相当于500亿美元，这是6年累计的费用，均匀到每年的话会有多少呢？据剖析，30亿元出售峰值真是一个新药国内出售额的天花板。2015年以来上市的国产1类立异药，仅有5个捅破这层天花板。

国家根本医保遵从量入为出和保根本的准则，能够养立异药的空间对错常有限的，对迅猛展开的我国立异药来讲一方面靠出海，一方面能够寄期望于商业保险的快速推动。

假如没有我国的立异药，用美国的原研专利药价格咱们无法承受。等人家专利到期咱们再拷贝，那咱们我国人的用药又要回到比国外晚许多年的局势了，这个也让大众难以承受。

结语

在来之不易的一起性点评后，我国的拷贝药水平全体有了质的提高，咱们有理由信任过评拷贝药的质量和效果，期望办理部门多给我国拷贝药安稳出产和继续确保质量与效果的方针空间。拷贝药能不能彻底代替原研药，咱们需求更多有压服力的数据面临患者和医师对某些种类的疑虑，期望社会各方都多一些耐性。从前老大众也一度不信任国产电器，可是现在这种状况没有了。

会造拷贝药、会用拷贝药、会管拷贝药、会采拷贝药，咱们阅历的时刻还短，露出的问题还少，都还在进程中，许多事难以一蹴即至，重要的是社会各界都要脚踏实地，只需勇于面临问题，设法去解决问题，才干保住一起性点评的巨大效果，才对得起业界为一起性点评做的巨大尽力和投入，终究让老大众吃上效果好而又廉价的药。

（转自：医学界）

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